Interventions Testing Program : les molécules qui allongent vraiment la vie des souris

L'Interventions Testing Program (ITP) est un programme de recherche du National Institute on Aging, l'institut américain dédié au vieillissement. Son rôle : tester, de façon rigoureuse et reproductible, si des molécules candidates allongent la durée de vie de la souris. Depuis le milieu des années 2000, il a évalué des dizaines de composés : médicaments, compléments alimentaires, extraits de plantes.

Ses résultats sont précieux pour une raison simple : il publie aussi ses échecs. Et plusieurs molécules très populaires dans le monde de la longévité y ont échoué. Voici comment fonctionne le programme, ce qui a marché, ce qui a échoué, et surtout ce que ces résultats valent pour un humain.

Pourquoi un programme comme celui-là était nécessaire

La littérature sur le vieillissement animal est remplie de résultats spectaculaires qui ne se répliquent pas. Plusieurs raisons à ça.

• •Un seul laboratoire : un résultat peut dépendre des conditions locales (animalerie, alimentation, infections, manipulateur).
• •Une seule souche de souris : beaucoup d'études utilisent des souris génétiquement identiques entre elles. Un effet peut n'exister que pour ce génotype.
• •Des groupes contrôles fragiles : si les souris contrôles vivent anormalement peu, n'importe quel traitement semble allonger la vie.
• •Le biais de publication : les résultats positifs sont publiés, les négatifs restent dans les tiroirs.

L'Interventions Testing Program a été conçu pour neutraliser ces biais. L'article sur les modèles animaux du vieillissement détaille plus largement ce que ces modèles apportent et leurs limites.

Comment fonctionne l'Interventions Testing Program

Miller et al. (Aging Cell, 2007) ont décrit le protocole dès le lancement. Ses caractéristiques clés :

• •Trois sites indépendants : le Jackson Laboratory, l'université du Michigan et l'université du Texas. Chaque molécule est testée en parallèle dans les trois.
• •Des souris génétiquement hétérogènes : la souche UM-HET3, issue d'un croisement de quatre lignées. Chaque souris est génétiquement différente des autres, un peu comme des frères et soeurs. C'est plus proche de la diversité d'une population humaine qu'une lignée pure.
• •Une puissance statistique suffisante pour détecter un effet d'environ 10 % sur la durée de vie.
• •Mâles et femelles analysés séparément.
• •Un appel annuel : n'importe quel chercheur peut proposer une molécule à tester.

Un autre principe compte autant : tous les résultats sont publiés, positifs ou négatifs. C'est rare en recherche, et c'est ce qui rend ce programme si utile pour trier le signal du bruit.

Ce qui a marché

La rapamycine : le résultat le plus solide

La rapamycine est un médicament immunosuppresseur qui inhibe une voie de signalisation appelée mTOR, impliquée dans la croissance cellulaire et la détection des nutriments.

Harrison et al. (Nature, 2009) ont montré qu'elle allongeait la vie des souris, mâles et femelles, même quand le traitement commençait tard, à 600 jours, l'équivalent d'environ 60 ans chez l'humain. C'était la première démonstration qu'un médicament pouvait allonger la vie d'un mammifère dans les deux sexes, sur trois sites.

Miller et al. (Aging Cell, 2014) ont ensuite montré que l'effet dépendait de la dose. À la dose la plus élevée testée, la durée de vie médiane augmentait de 23 % chez les mâles et 26 % chez les femelles. L'effet était plus marqué chez les femelles à chaque dose, peut-être parce que les concentrations sanguines diffèrent selon le sexe.

Pour aller plus loin : la rapamycine et la géroprotection.

L'acarbose : un antidiabétique, surtout chez les mâles

L'acarbose est un médicament du diabète qui ralentit la digestion des glucides dans l'intestin et réduit les pics de glycémie après les repas.

Harrison et al. (Aging Cell, 2014) ont observé une hausse de la durée de vie médiane de 22 % chez les mâles, et de seulement 5 % chez les femelles. Cette différence entre sexes n'était pas expliquée par le poids. Pour aller plus loin : l'acarbose comme géroprotecteur.

La canagliflozine : même logique, même profil

La canagliflozine est un autre médicament du diabète, qui fait éliminer du glucose par les urines. Miller et al. (JCI Insight, 2020) ont montré une hausse de 14 % de la survie médiane chez les mâles, sans effet chez les femelles.

Les auteurs rapprochent ce résultat de celui de l'acarbose. Deux médicaments aux mécanismes différents, qui ont un point commun : écrêter les pics de glucose. Et un même profil : un bénéfice chez les mâles uniquement. Les auteurs suggèrent que le contrôle des pics de glycémie mérite d'être étudié comme piste de prévention.

Le 17-alpha-estradiol : un oestrogène qui ne féminise pas

Le 17-alpha-estradiol est une forme d'oestrogène qui agit peu sur les récepteurs classiques des oestrogènes. Harrison et al. (2014) ont trouvé une hausse de 12 % de la durée de vie médiane des mâles, avec un effet très variable d'un site à l'autre. Strong et al. (Aging Cell, 2016) ont confirmé un effet robuste à une dose trois fois plus élevée, toujours chez les mâles seulement. Harrison et al. (Aging Cell, 2021) ont observé une hausse de 19 % chez des mâles traités à partir de 16 mois, un âge avancé pour une souris. Aucun effet chez les femelles.

Les autres résultats positifs

• •Le NDGA (acide nordihydroguaiarétique, un antioxydant d'origine végétale) : hausse de 8 à 10 % chez les mâles à trois doses différentes (Harrison et al., 2014).
• •La glycine, un acide aminé : hausse faible, de 4 à 6 %, mais significative dans les deux sexes (Miller et al., Aging Cell, 2019).
• •L'astaxanthine, un pigment caroténoïde, et la méclizine, un antihistaminique utilisé contre le mal des transports : hausse de la durée de vie médiane des mâles de 12 % et 8 % respectivement, sans effet chez les femelles (Harrison et al., GeroScience, 2024). Pour aller plus loin : l'astaxanthine et la géroprotection.

Les combinaisons

Strong et al. (2016) ont testé la metformine associée à la rapamycine. La combinaison allongeait nettement la vie, avec un bénéfice qui semblait supérieur à celui de la rapamycine seule. Mais cette conclusion reposait sur une comparaison avec des études antérieures, pas sur une comparaison directe dans la même expérience.

Le programme a aussi testé d'autres combinaisons, dont rapamycine et acarbose, présentées dans des interventions publiques de chercheurs du programme. Je n'ai pas trouvé, au moment où j'écris, de publication de ces résultats indexée sur PubMed. Je ne cite donc pas de chiffre.

Ce qui a échoué

C'est la partie la plus utile pour toi en tant que consommateur, parce que beaucoup de ces molécules sont vendues comme "anti-âge".

Resvératrol, curcumine, thé vert

Strong et al. (Journals of Gerontology, 2013) ont testé le resvératrol, l'extrait de thé vert, la curcumine, l'acide oxaloacétique et l'huile de triglycérides à chaîne moyenne, donnés à partir de 4 mois. Aucun n'a allongé la vie des mâles ou des femelles de façon significative aux doses testées.

Le resvératrol avait été très médiatisé au début des années 2000, sur la base d'effets chez la levure, le ver et la souris obèse. Dans l'ITP, rien.

Le nicotinamide riboside

Harrison et al. (2021) ont testé le nicotinamide riboside, un précurseur du NAD+ très vendu en complément. Aucun effet sur la durée de vie, dans aucun des deux sexes, à la dose testée. Pour le contexte scientifique sur le NAD+, voir le NAD+ et le métabolisme cellulaire.

La fisétine

La fisétine est présentée comme un "sénolytique", une molécule qui éliminerait les cellules sénescentes. Harrison et al. (2024) n'ont trouvé aucun effet significatif sur la durée de vie, dans aucun sexe, à la dose et selon le schéma testés. Pour aller plus loin : les sénolytiques, fisétine et quercétine.

La metformine seule

Strong et al. (2016) : la metformine seule, à la dose testée, n'a pas allongé significativement la vie des souris. C'est un résultat important, car la metformine est souvent présentée comme le médicament anti-âge par excellence. L'état du débat chez l'humain est détaillé dans la metformine hors diabète.

L'aspirine : un signal qui ne se réplique pas

L'histoire de l'aspirine montre l'intérêt de la réplication. Strong et al. (Aging Cell, 2008) avaient observé un effet chez les mâles. Plus tard, Miller et al. (2019) n'ont trouvé aucun bénéfice de l'aspirine, à deux doses différentes. Un premier résultat positif ne suffit pas.

Comment lire ces résultats

Ce que l'ITP démontre

L'ITP démontre qu'il est possible de ralentir le vieillissement d'un mammifère avec des molécules, de façon reproductible sur plusieurs sites et dans une population génétiquement diverse. C'est une avancée scientifique majeure.

Il fournit aussi une hiérarchie utile. Un effet chez la levure ou le ver est un signal faible. Un effet chez la souris dans un seul laboratoire est un signal modéré. Un effet dans l'ITP, répliqué sur trois sites, est le signal le plus solide dont on dispose chez l'animal.

Ce qu'il ne démontre pas

Une souris n'est pas un humain. Métabolisme, durée de vie, causes de décès, doses : tout diffère. Une large part des décès de ces souris est liée au cancer, ce qui n'est pas le profil du vieillissement humain.

Les doses ne se transposent pas simplement. Les concentrations utilisées chez la souris ne correspondent pas forcément à des doses sûres ou efficaces chez l'humain.

La durée de vie n'est pas la santé. L'ITP mesure d'abord la survie. Certaines études ajoutent des analyses de fin de vie, mais le programme n'a pas été conçu pour évaluer en détail la qualité des années vécues.

Un échec n'est pas une preuve d'inutilité absolue. Une molécule peut échouer à une dose, avec un schéma d'administration donné, et marcher autrement. Harrison et al. (2024) le signalent eux-mêmes pour le fumarate de diméthyle, dont la concentration réelle dans l'alimentation n'atteignait qu'environ un tiers de la dose visée.

La différence entre sexes reste mal comprise. Plusieurs molécules ne marchent que chez les mâles. On ne sait pas encore pourquoi, ni ce que ça signifie chez l'humain.

Ce que ça change pour toi

Aucune des molécules positives dans l'ITP n'a démontré, chez l'humain en bonne santé, qu'elle allonge la vie. La rapamycine, l'acarbose et la canagliflozine sont des médicaments avec des indications précises, des effets secondaires et des interactions. Toute idée de les utiliser en dehors de leur indication est à discuter avec ton médecin, pas à décider seul.

En revanche, les échecs de l'ITP sont directement utiles. Si un complément est vendu comme "anti-âge" sur la base d'études chez la souris, et qu'il a échoué dans l'ITP, tu as une bonne raison d'être sceptique.

Dans ma pratique de kinésithérapeute, je rencontre souvent des personnes qui consacrent beaucoup d'argent et d'attention aux compléments, et très peu au renforcement musculaire ou à l'endurance. Les données chez l'humain sur l'activité physique sont pourtant bien plus solides que celles sur n'importe quelle molécule testée dans l'ITP.

Ce que j'en retiens

Ce qui suit est mon opinion de kinésithérapeute, pas une donnée scientifique.

L'Interventions Testing Program est l'un des programmes les plus honnêtes de la recherche sur le vieillissement. Trois sites, des souris diverses, et la publication systématique des échecs. Il a confirmé quelques molécules, et il en a écarté beaucoup, dont certaines vendues en masse.

Je retiens trois choses. D'abord, le vieillissement d'un mammifère est modifiable : c'est une vraie bonne nouvelle scientifique. Ensuite, la plupart des compléments "longévité" populaires n'ont pas passé ce test. Enfin, entre une souris et toi, il reste un fossé que seuls des essais chez l'humain pourront combler.

En attendant, les leviers qui ont fait leurs preuves chez l'humain restent les plus rentables : bouger, se renforcer, dormir, ne pas fumer, faire suivre ses facteurs de risque. La page sur la médecine 3.0 les replace dans un cadre global. Les résultats de l'Interventions Testing Program, eux, sont à suivre avec curiosité et prudence.

FAQ

Qu'est-ce que l'Interventions Testing Program ?

C'est un programme du National Institute on Aging américain qui teste si des molécules allongent la durée de vie de la souris. Chaque molécule est testée en parallèle dans trois laboratoires indépendants, sur des souris génétiquement diverses, mâles et femelles séparés. Tous les résultats sont publiés, positifs comme négatifs, ce qui en fait une référence pour trier les candidats anti-âge sérieux.

Quelles molécules allongent la vie des souris dans l'ITP ?

Les résultats positifs publiés concernent notamment la rapamycine (dans les deux sexes), l'acarbose, la canagliflozine, le 17-alpha-estradiol, le NDGA, l'astaxanthine et la méclizine (surtout ou uniquement chez les mâles), et la glycine (effet faible, dans les deux sexes). La rapamycine reste le résultat le plus robuste, avec un effet dépendant de la dose et observé même en début tardif.

Le resvératrol et le NMN allongent-ils la vie ?

Dans l'ITP, le resvératrol n'a pas allongé la vie des souris aux doses testées. Le nicotinamide riboside, un autre précurseur du NAD+ proche du NMN, n'a pas eu d'effet non plus. Le NMN lui-même n'apparaît pas dans les publications que j'ai consultées. Ces résultats n'excluent pas tout effet, mais ils affaiblissent nettement les promesses commerciales.

Peut-on prendre de la rapamycine pour vivre plus longtemps ?

La rapamycine est un médicament immunosuppresseur, avec des effets secondaires et des interactions. Son effet sur la durée de vie est démontré chez la souris, pas chez l'humain en bonne santé. Les essais humains sur le vieillissement restent limités. Son usage hors indication ne doit jamais être décidé seul : c'est une question à discuter avec ton médecin.

Pourquoi certaines molécules ne marchent-elles que chez les souris mâles ?

On ne sait pas encore. L'acarbose, la canagliflozine, le 17-alpha-estradiol, l'astaxanthine et la méclizine n'ont d'effet net que chez les mâles. Pour l'acarbose, la différence n'est pas expliquée par le poids. Les hypothèses portent sur les hormones, le métabolisme du foie et la régulation du glucose. Cette question est l'une des pistes de recherche actives de l'Interventions Testing Program.

Références

• •Miller, R. A., et al. (2007). "An Aging Interventions Testing Program: study design and interim report." Aging Cell, 6(4), 565-575.
• •Harrison, D. E., et al. (2009). "Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice." Nature, 460(7253), 392-395.
• •Miller, R. A., et al. (2014). "Rapamycin-mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction." Aging Cell, 13(3), 468-477.
• •Harrison, D. E., et al. (2014). "Acarbose, 17-α-estradiol, and nordihydroguaiaretic acid extend mouse lifespan preferentially in males." Aging Cell, 13(2), 273-282.
• •Miller, R. A., et al. (2020). "Canagliflozin extends life span in genetically heterogeneous male but not female mice." JCI Insight, 5(21), e140019.
• •Strong, R., et al. (2016). "Longer lifespan in male mice treated with a weakly estrogenic agonist, an antioxidant, an α-glucosidase inhibitor or a Nrf2-inducer." Aging Cell, 15(5), 872-884.
• •Harrison, D. E., et al. (2021). "17-a-estradiol late in life extends lifespan in aging UM-HET3 male mice; nicotinamide riboside and three other drugs do not affect lifespan in either sex." Aging Cell, 20(5), e13328.
• •Miller, R. A., et al. (2019). "Glycine supplementation extends lifespan of male and female mice." Aging Cell, 18(3), e12953.
• •Harrison, D. E., et al. (2024). "Astaxanthin and meclizine extend lifespan in UM-HET3 male mice; fisetin, SG1002 (hydrogen sulfide donor), dimethyl fumarate, mycophenolic acid, and 4-phenylbutyrate do not significantly affect lifespan in either sex at the doses and schedules used.%2C%20dimethyl%20fumarate%2C%20mycophenolic%20acid%2C%20and%204-phenylbutyrate%20do%20not%20significantly%20affect%20lifespan%20in%20either%20sex%20at%20the%20doses%20and%20schedules%20used)" GeroScience, 46(1), 795-816.
• •Strong, R., et al. (2013). "Evaluation of resveratrol, green tea extract, curcumin, oxaloacetic acid, and medium-chain triglyceride oil on life span of genetically heterogeneous mice." Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences, 68(1), 6-16.
• •Strong, R., et al. (2008). "Nordihydroguaiaretic acid and aspirin increase lifespan of genetically heterogeneous male mice." Aging Cell, 7(5), 641-650.